คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร ก่อตั้งเมื่อวันที่ 18 มกราคม พ.ศ. 2537 เป็นคณะที่จัดตั้งขึ้นเป็นลำดับที่ 5 ของมหาวิทยาลัยนเรศวร และเป็นคณะแพทยศาสตร์ที่จัดตั้งขึ้นเป็นลำดับที่ 12 ของประเทศไทย โดยในช่วง 10 ปีแรกได้ร่วมมือกับทางโรงพยาบาลสังกัดกระทรวงสาธารณสุข ในการร่วมผลิตแพทย์ตามนโยบายการแก้ไขปัญหาการขาดแคลนแพทย์ในส่วนภูมิภาค และหลังจากนั้นคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวรจึงเริ่มพัฒนาโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวร เพื่อเป็นโรงพยาบาลหลักในการทำการเรียนการสอนของนิสิตแพทย์ โดยมีความร่วมมือระหว่างเครือข่ายศูนย์แพทยศาสตรศึกษาชั้นคลินิก ทั้ง 5 แห่งในการพัฒนาทางด้านวิชาการและบริการร่วมกัน